Estudos Randomizados
Estudo Randomizado: Clortalidona vs Hidroclorotiazida e Resultados Renais em Pacientes com Hipertensão
3 Jan, 2025 | 09:00hEste estudo, parte do Diuretic Comparison Project (DCP), investigou se a chlortalidona seria superior à hidroclorotiazida na prevenção de desfechos renais em pacientes de 65 anos ou mais com hipertensão. A comparação entre essas duas medicações é relevante pois ambas são frequentemente prescritas em situações de hipertensão, principalmente quando há preocupação com risco de complicações renais.
O objetivo central foi analisar se a chlortalidona reduziria a progressão da doença renal crônica (DRC), definida como duplicação do nível de creatinina sérica, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) menor que 15 mL/min ou necessidade de diálise, em comparação com a hidroclorotiazida. O estudo, de caráter pragmático, recrutou veteranos atendidos em unidades do Veterans Affairs (VA) nos Estados Unidos e randomizou pacientes já em uso de hidroclorotiazida (25 ou 50 mg/dia) para continuar com a mesma medicação ou mudar para chlortalidona (12,5 ou 25 mg/dia). Assim, a dose de 12,5 a 25 mg de chlortalidona foi considerada equivalente ao uso de 25 a 50 mg de hidroclorotiazida.
Dos 13 523 participantes, 12 265 apresentavam dados laboratoriais completos e foram acompanhados em média por 3,9 anos. Os resultados mostraram que a chlortalidona não foi superior à hidroclorotiazida em termos de proteção renal, tanto para a definição primária de progressão de DRC quanto em desfechos secundários, incluindo queda de 40% na eGFR, incidência de nova DRC e hospitalizações por lesão renal aguda. Em contrapartida, a chlortalidona esteve associada a maior risco de hipocalemia, embora a diferença absoluta tenha sido relativamente pequena.
Implicações para a Prática
Do ponto de vista clínico, os achados indicam que ambas as medicações podem ser usadas com confiança para o controle da hipertensão em adultos mais velhos, sem evidência de prejuízo adicional ao rim ao se optar por chlortalidona em vez de hidroclorotiazida. Porém, é fundamental acompanhar com atenção o risco aumentado de hipocalemia no grupo da chlortalidona, possivelmente ajustando doses ou associando suplementos de potássio quando necessário. Vale ressaltar que a comparação utilizou doses farmacologicamente equivalentes: 12,5 a 25 mg/dia de chlortalidona equivale a 25 a 50 mg/dia de hidroclorotiazida. Esse detalhe reforça a necessidade de se considerar equivalências de dose ao trocar uma medicação pela outra, bem como monitorar a resposta de cada paciente.
Entre os pontos fortes do estudo, destaca-se o desenho pragmático, que reflete melhor a prática clínica real. Já como limitações, a maioria dos pacientes já fazia uso de hidroclorotiazida antes, o que pode ter influenciado a tolerabilidade relatada. Além disso, os exames laboratoriais de acompanhamento seguiram a rotina clínica habitual, e não um protocolo padronizado.
Pesquisas Futuras
Futuros trabalhos poderiam explorar o uso de chlortalidona em pacientes com DRC mais avançada, bem como a adoção de estratégias de combinação com diuréticos poupadores de potássio. Outros subgrupos, como indivíduos com hiperaldosteronismo ou diabetes mais grave, também merecem investigação para delimitar melhor a segurança e efetividade de cada diurético.
Referência
Ishani A, Hau C, Raju S, et al. “Chlorthalidone vs Hydrochlorothiazide and Kidney Outcomes in Patients With Hypertension: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial.” JAMA Netw Open. 2024;7(12):e2449576. DOI: http://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.49576
Estudo Randomizado: Interrupção de Terapia Modificadora da Doença em Esclerose Múltipla Estável Está Associada a Recorrência de Atividade Inflamatória
3 Jan, 2025 | 08:30hEste estudo multicêntrico, randomizado e com avaliadores mascarados (DOT-MS) investigou se a interrupção de terapias modificadoras da doença (TMD) de primeira linha em pacientes com esclerose múltipla (EM) estáveis há mais de 5 anos seria segura. A motivação decorre do uso prolongado de TMD, com custos, possíveis efeitos adversos e a possibilidade de alguns pacientes não precisarem de medicação contínua após longo período de estabilidade clínica e radiológica.
O objetivo principal foi comparar a ocorrência de atividade inflamatória significativa (surtos clínicos ou múltiplas novas lesões em ressonância magnética do encéfalo) em pacientes que interromperam a TMD em comparação àqueles que a continuaram.
O estudo incluiu adultos (≥18 anos) com EM recorrente-remitente ou secundariamente progressiva, sem surtos clínicos e sem atividade expressiva em ressonância magnética (apenas até uma nova lesão T2 em pelo menos 5 anos, ou até três novas lesões em 10 anos) enquanto recebiam TMD de primeira linha. Os participantes foram randomizados (1:1) para continuar ou descontinuar a TMD e foram acompanhados por exames clínicos e de imagem com contraste nos meses 3, 6, 12, 18 e 24.
Os resultados mostraram que o estudo foi interrompido precocemente devido à constatação de que 17,8% dos pacientes no grupo de descontinuação apresentaram recorrência de atividade inflamatória significativa, contra 0% no grupo que manteve o tratamento. O tempo mediano até a atividade de doença foi de 12 meses, sendo que a maioria dos episódios foi detectada radiologicamente, com poucos surtos clínicos. Embora muitos pacientes sem evidências de reativação tenham se mantido estáveis após interromper a TMD, o risco de recorrência foi considerável, sobretudo entre os mais jovens. Os testes laboratoriais mostraram elevação de níveis de neurofilamento de cadeia leve (NfL) em participantes que apresentaram atividade inflamatória, mas não foi possível prever quais indivíduos teriam reativação unicamente por esses biomarcadores.
Conclui-se que a interrupção da TMD pode levar a reaparecimento de inflamação em aproximadamente 20% dos casos, mesmo em pacientes estáveis por mais de 5 anos. É fundamental o monitoramento estreito (clínico e radiológico) dos indivíduos que optarem por descontinuar a terapia, com possibilidade de retorno imediato à medicação em caso de reativação da doença.
Na prática, esses achados ressaltam que a suspensão de TMD em adultos com EM pode ser considerada de forma individualizada, principalmente em faixas etárias mais avançadas e após longos períodos de estabilidade. Contudo, deve-se manter vigilância para identificar possíveis recidivas precoces.
Quanto aos pontos fortes, trata-se de um ensaio clínico randomizado com monitoramento frequente de ressonância magnética e dados de biomarcadores séricos, trazendo alta qualidade de evidência para a decisão de descontinuação de TMD em esclerose múltipla. Como limitações, o estudo foi interrompido antes de atingir o tamanho amostral completo, restringindo análises de subgrupos e imposibilitando testar formalmente a não inferioridade da descontinuação; também não foram realizadas rotineiramente imagens de medula espinhal.
Para pesquisas futuras, será importante avaliar desfechos de mais longo prazo, incluindo incapacidade acumulada, além de possíveis perfis clínico-biomarcadores que predisponham maior risco de recorrência. Um seguimento observacional em curso acompanhará a evolução dos participantes, mesmo após o reinício do tratamento em alguns casos.
Referência:
Coerver EME, et al. Discontinuation of First-Line Disease-Modifying Therapy in Patients With Stable Multiple Sclerosis: The DOT-MS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology. Publicado em 9 de dezembro de 2024. DOI: http://doi.org/10.1001/jamaneurol.2024.4164
Ensaio Clínico de Fase 2: Terapia Baseada em CRISPR Reduz Crises de Angioedema Hereditário
28 Dez, 2024 | 14:22hO estudo “Terapia Baseada em CRISPR para Angioedema Hereditário” investigou o uso de uma nova estratégia de edição gênica, denominada NTLA-2002, em pacientes com angioedema hereditário. O angioedema hereditário é uma condição genética rara, caracterizada por episódios de inchaço graves e imprevisíveis, muitas vezes com risco de obstrução de vias aéreas. Pesquisas anteriores já apontavam para o potencial de direcionar a via da calicreína plasmática como forma de prevenir esses ataques, mas as terapias disponíveis, embora efetivas, geralmente exigem uso contínuo.
O objetivo central deste ensaio clínico de fase 1–2 foi avaliar se a administração de dose única de NTLA-2002 – uma abordagem baseada em CRISPR-Cas9 para inativar o gene KLKB1 (responsável pela produção de calicreína plasmática) – poderia reduzir a frequência de ataques de angioedema, assim como verificar a segurança e a durabilidade do efeito ao longo do tempo. Na fase 2, descrita neste artigo, 27 adultos com angioedema hereditário foram randomizados para receber dose única de 25 mg ou 50 mg de NTLA-2002, ou placebo, em um desenho 2:2:1. A maior parte dos participantes tinha histórico frequente de ataques, e não estavam utilizando profilaxia de longo prazo durante o período principal de observação (16 semanas).
Os métodos envolveram o monitoramento dos ataques por meio de um diário eletrônico e medições seriadas de parâmetros laboratoriais. A principal análise avaliou o número médio mensal de ataques do início até a semana 16, comparando os grupos de dose baixa (25 mg) e alta (50 mg) de NTLA-2002 com o placebo. Também foram observadas variáveis de segurança, farmacodinâmica (mudança nos níveis de calicreína plasmática) e qualidade de vida.
Os resultados indicaram que, dos 21 pacientes que receberam NTLA-2002 (10 com 25 mg e 11 com 50 mg), ocorreu redução substancial na frequência de ataques em comparação ao placebo (redução média de 75% e 77%, respectivamente). Aproximadamente 40% dos participantes no grupo de 25 mg e 73% no grupo de 50 mg ficaram completamente livres de ataques nas 16 semanas iniciais, enquanto ninguém no grupo placebo obteve esse resultado. Em termos de segurança, os efeitos adversos mais comuns foram leves a moderados (cefaleia, fadiga, nasofaringite), e não houve eventos adversos graves relacionados ao produto ativo. Um destaque adicional foi a redução robusta e sustentada nos níveis de calicreína plasmática, sugerindo que uma única dose de NTLA-2002 pode ter efeito duradouro.
As conclusões apontam para o potencial de uma “cura funcional” do angioedema hereditário, pois vários participantes seguiram sem retomar profilaxia após o término do período principal. Entretanto, mantém-se a necessidade de cautela e observação de longo prazo, sobretudo considerando-se que novas terapias gênicas podem apresentar custo elevado e efeitos ainda não totalmente conhecidos em populações maiores.
As implicações para a prática clínica são promissoras, pois o NTLA-2002 pode oferecer maior comodidade ao eliminar a necessidade de tratamentos contínuos. Contudo, ainda é essencial ponderar os riscos e benefícios de uma intervenção gênica irreversível, além de custos e disponibilidade. Entre os pontos fortes do estudo, destacam-se o desenho controlado e a persistência do efeito terapêutico após dose única. Já as limitações incluem um número pequeno de participantes, curto período de observação controlada (16 semanas) e ausência de avaliação em ampla diversidade populacional.
Pesquisas futuras devem centrar-se em um estudo de fase 3, de maior escala e maior duração, a fim de confirmar eficácia, segurança e impacto de longo prazo na qualidade de vida. Além disso, estudos adicionais poderão esclarecer se doses ajustadas ou abordagens combinadas podem beneficiar pacientes que apresentem resposta parcial à terapia, bem como investigar potenciais marcadores que possam indicar melhor resposta individualizada.
Referência:
Cohn DM, Gurugama P, Magerl M, Katelaris CH, Launay D, Bouillet L, Petersen RS, et al. “CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema.” New England Journal of Medicine. Publicado em 24 de outubro de 2024. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa2405734
- Editorial:
Musunuru K. “A Milestone for Gene-Editing Therapies.” New England Journal of Medicine. Publicado em 24 de outubro de 2024. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMe2412176
Resultados Preliminares Sugerem Benefícios da Adição de Pembrolizumabe à Radioterapia e Cirurgia em Sarcomas de Extremidade em Estágio III
2 Jan, 2025 | 09:00hEste estudo analisou pacientes com sarcomas de partes moles em estágio III, de alto ou intermediário grau (sarcoma pleomórfico indiferenciado ou lipossarcoma pleomórfico/dediferenciado) localizados nas extremidades ou na cintura de membros. Sabendo-se que cerca de metade dos pacientes pode desenvolver metástases, pesquisadores investigaram se a inclusão do pembrolizumabe ao tratamento padrão (radioterapia pré-operatória e cirurgia) traria melhora na sobrevida livre de doença.
O objetivo principal foi avaliar a sobrevida livre de doença em 143 pacientes recrutados em 20 centros acadêmicos na Austrália, Canadá, Itália e Estados Unidos. Os participantes foram divididos em dois grupos: grupo controle, recebendo apenas a radioterapia pré-operatória seguida de cirurgia; e grupo experimental, submetido à mesma radioterapia associada ao pembrolizumabe (antes, durante e após a irradiação), além de ciclos adjuvantes após a cirurgia.
O desenho do estudo foi randomizado e aberto, incluindo adultos e adolescentes a partir de 12 anos com tumores maiores que 5 cm, sem indicação de quimioterapia no protocolo. A terapia experimental combinou pembrolizumabe (200 mg a cada 3 semanas) à radioterapia de 50 Gy em 25 frações, seguida por cirurgia. O acompanhamento mediano foi de 43 meses.
Os resultados mostraram que o grupo que recebeu pembrolizumabe obteve maior sobrevida livre de doença em 2 anos (67% vs 52%). Porém, eventos adversos de grau 3 ou superior foram mais frequentes entre os que receberam a medicação (56% no grupo experimental versus 31% no grupo controle), reforçando a necessidade de avaliar cuidadosamente toxicidades e condições clínicas de cada paciente.
Assim, a associação de pembrolizumabe à radioterapia e cirurgia demonstrou resultados promissores para sarcomas localizados de alto risco, servindo como uma possível opção terapêutica para determinados casos. Contudo, a prudência se faz necessária em relação aos riscos de toxicidade e à falta de dados de seguimento mais longo, sobretudo quanto à sobrevida global.
Na prática clínica, o uso de imunoterapia pode representar uma alternativa ou complemento à quimioterapia convencional, principalmente levando em consideração o perfil de efeitos colaterais. Ainda assim, a indicação deve ser discutida caso a caso, considerando-se a escassez de dados robustos sobre efeitos a longo prazo e a heterogeneidade dos subtipos de sarcoma.
Entre os pontos fortes do estudo destacam-se a randomização, a avaliação bem definida da sobrevida livre de doença e a inclusão de diversos centros. Já como limitações, o tamanho reduzido da amostra (por se tratar de doença rara) e a impossibilidade de conclusões definitivas em subgrupos específicos, como os tipos histológicos menos representados, devem ser levados em conta.
Como perspectivas futuras, recomenda-se avaliar a associação de pembrolizumabe a diferentes estratégias (por exemplo, outros esquemas de dose de radioterapia ou combinada a quimioterápicos). Estudos maiores e com maior tempo de acompanhamento poderão confirmar, ou não, se as tendências observadas se traduzem em benefício duradouro para mais pacientes.
Referência
Mowery YM, Ballman KV, Hong AM, Schuetze SM, Wagner AJ, Monga V, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab, radiation therapy, and surgery versus radiation therapy and surgery for stage III soft tissue sarcoma of the extremity (SU2C-SARC032): an open-label, randomised clinical trial. The Lancet. 2024;404(10467). DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01812-9
Estudo Randomizado: Daratumumabe reduz a progressão para mieloma múltiplo em pacientes com mieloma múltiplo indolente de alto risco
26 Dez, 2024 | 12:56hEsse estudo surgiu diante da necessidade de encontrar uma opção terapêutica que pudesse retardar ou impedir o avanço do mieloma indolente de alto risco – uma condição em que os pacientes ainda não apresentam sintomas, mas exibem características laboratoriais que os predispõem a desenvolver mieloma múltiplo ativo em curto prazo. O objetivo central da pesquisa foi avaliar se a monoterapia subcutânea com daratumumabe prolongaria o tempo até a progressão da doença ou morte, em comparação à vigilância ativa, considerada padrão de cuidado atual para esses casos.
Para tanto, foi conduzido um ensaio clínico de fase 3 (AQUILA) envolvendo 390 participantes com mieloma múltiplo indolente de alto risco. Eles foram aleatoriamente designados para receber daratumumabe ou apenas acompanhamento sem intervenção específica. O tratamento (daratumumabe) foi programado para até 36 meses, totalizando 39 ciclos, ou até a confirmação de progressão para mieloma ativo. Os resultados demonstraram que o grupo tratado com daratumumabe apresentou redução significativa do risco de progressão para mieloma múltiplo ativo ou morte, em comparação ao grupo em monitoramento (hazard ratio de 0,49). Em cinco anos, a sobrevida livre de progressão foi de 63,1% no grupo daratumumabe, contra 40,8% no grupo monitorado ativamente, indicando clara vantagem em retardar o surgimento de lesões orgânicas que caracterizam o mieloma sintomático. Além disso, apenas 7,7% dos pacientes no braço daratumumabe vieram a óbito, em comparação a 13,3% no grupo de vigilância. A sobrevida global em cinco anos foi de 93,0% e 86,9%, respectivamente. Em termos de segurança, o efeito adverso de grau 3 ou 4 mais observado foi hipertensão, mas em proporções bastante semelhantes entre os grupos (5,7% vs. 4,6%), sem evidência de novos problemas de toxicidade.
Os achados sugerem que iniciar daratumumabe precocemente pode interferir de modo benéfico na história natural do mieloma múltiplo indolente de alto risco, possivelmente impedindo ou adiando complicações graves. Em relação à prática clínica, esses resultados podem estimular a adoção de um regime de tratamento antecipado para pacientes com alto risco de progressão, embora ainda sejam necessárias cautela e avaliação criteriosa das características individuais de cada paciente.
Entre os pontos fortes do estudo está o longo acompanhamento, que reforça a validade dos dados de eficácia e segurança. Já as limitações incluem a sub-representação de algumas populações e o fato de as definições de mieloma indolente de alto risco terem evoluído ao longo do tempo, podendo afetar as comparações com critérios mais recentes.
Futuras pesquisas podem investigar esquemas combinados com daratumumabe ou avaliar o uso de regimes menos intensivos, a fim de balancear eficácia e possíveis efeitos adversos a longo prazo. Também são relevantes estudos que confirmem a utilidade de estratégias de rastreamento para detecção precoce do mieloma indolente.
Referência
Dimopoulos MA, Voorhees PM, Schjesvold F, Cohen YC, Hungria V, Sandhu I, Lindsay J, +29, for the AQUILA Investigators. Daratumumab or Active Monitoring for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine. Publicado em 9 de dezembro de 2024. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa2409029
Melhorias Precoces com Atogepant Versus Placebo na Prevenção da Enxaqueca: Resultados de Três Ensaios Clínicos Randomizados
26 Dez, 2024 | 09:33hEste estudo descreve dados combinados de três ensaios clínicos de fase 3 (ADVANCE, ELEVATE e PROGRESS) que avaliaram o uso de atogepant 60 mg uma vez ao dia para prevenção de enxaqueca, tanto do tipo episódica quanto crônica. O objetivo central foi verificar se o atogepant, já em suas primeiras semanas de uso, reduziria o número de dias com enxaqueca e melhoraria a capacidade funcional dos pacientes. É importante destacar que o comparador em todos os ensaios foi placebo, sem comparação com outras intervenções ativas consagradas, o que limita algumas conclusões sobre superioridade em relação a medicamentos preventivos já estabelecidos.
Os métodos incluíram o recrutamento de adultos de 18 a 80 anos, com histórico de pelo menos um ano de enxaqueca. Nos estudos ADVANCE e ELEVATE, os participantes tinham enxaqueca episódica (4–14 dias de enxaqueca por mês); no ELEVATE em particular, era exigida falha prévia de 2 a 4 classes de preventivos orais convencionais. Já no PROGRESS, incluíram-se indivíduos com enxaqueca crônica (≥15 dias de cefaleia ao mês, dos quais ≥8 eram dias de enxaqueca). Os participantes foram randomizados para receber atogepant (60 mg/dia) ou placebo ao longo de 12 semanas, acompanhando-se também as primeiros 4 semanas de tratamento, foco desta análise.
Os resultados mostraram que, desde o primeiro dia, houve menor proporção de pacientes com enxaqueca no grupo atogepant em comparação ao placebo. Adicionalmente, observou-se redução significativa do número de dias de enxaqueca semanal e mensal nas primeiras quatro semanas em quem recebeu a medicação ativa. Houve ainda melhora precoce na função relatada pelos pacientes: aqueles em uso de atogepant apresentaram menos dificuldade para realizar tarefas diárias e menor prejuízo físico associado à enxaqueca.
Concluiu-se que o atogepant 60 mg/dia, ao longo das primeiras quatro semanas, demonstrou vantagens significativas sobre o placebo, tanto na redução de dias de enxaqueca quanto na melhora de qualidade de vida. Porém, devido à comparação exclusiva com placebo, não se pode afirmar como o atogepant se compara a outros tratamentos preventivos consagrados.
Nas implicações para a prática, os resultados sugerem que o atogepant pode ser uma opção preventiva promissora para casos de enxaqueca episódica ou crônica, sobretudo pela rapidez na redução de crises e melhora de funcionalidade. Entretanto, o uso clínico deve ser cauteloso, reconhecendo que faltam comparações diretas com outros medicamentos e ainda se necessita de tempo maior de observação para avaliar segurança e aderência em longo prazo.
Entre os pontos fortes, destaca-se o desenho robusto de ensaios randomizados e duplo-cegos em amostras multicêntricas, reforçando a validade interna dos achados. As limitações incluem a ausência de comparador ativo e a predominância de participantes brancos e mulheres, o que pode reduzir a generalização dos resultados a populações mais diversas.
Para pesquisas futuras, recomenda-se investigar a eficácia do atogepant em comparação direta com outras terapias de primeira linha, além de estudar desfechos de longo prazo e possíveis benefícios adicionais em populações mais heterogêneas.
Referência: Lipton RB, Gandhi P, Tassorelli C, Reuter U, Harriott AM, Holle-Lee D, et al. Early Improvements With Atogepant for the Preventive Treatment of Migraine: Results From 3 Randomized Phase 3 Trials. Neurology. 2025;104(2). DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000210212
Levofloxacina para prevenir tuberculose resistente a múltiplas drogas: resultados de ensaio clínico no Vietnã
24 Dez, 2024 | 09:49hEste estudo avaliou se um regime de seis meses de levofloxacina, comparado a placebo, poderia prevenir tuberculose em contatos domiciliares de pacientes com tuberculose resistente à rifampicina ou multidroga (MDR). A motivação foi a urgência em conter a disseminação de cepas resistentes, especialmente em regiões de alta incidência como o Vietnã.
O objetivo central consistiu em verificar se o tratamento de infecção latente por Mycobacterium tuberculosis, utilizando levofloxacina, reduziria novos casos de tuberculose confirmada bacteriologicamente em até 30 meses de seguimento. Para isso, conduziu-se um ensaio duplo-cego, em que contatos domiciliares com teste tuberculínico positivo ou comorbidades específicas (como HIV) foram alocados para receber diariamente comprimidos de levofloxacina (dose ajustada por peso) ou placebo, por 180 dias.
Os participantes foram acompanhados por até 30 meses, com visitas periódicas para avaliação clínica, adesão ao tratamento e detecção de tuberculose ativa por métodos laboratoriais (cultura e testes moleculares). Entre os 2041 participantes randomizados, 1995 (97,7%) completaram 30 meses de seguimento ou tiveram desfecho primário. A incidência de tuberculose confirmada foi de 0,6% no grupo que recebeu levofloxacina, em comparação com 1,1% no grupo placebo. Isso se traduziu em uma razão de taxas de incidência de 0,55, porém sem significância estatística. Eventos adversos de grau 3 ou 4 foram pouco frequentes e similares entre os grupos, mas reações de menor gravidade (como sintomas musculoesqueléticos) foram mais comuns com levofloxacina (31,9% vs. 13,0%). Não houve aumento de resistência a fluoroquinolonas após o uso prolongado da droga.
Concluiu-se que, embora tenha havido redução numérica de casos de tuberculose com levofloxacina, o intervalo de confiança amplo impediu afirmar eficácia definitiva. Ainda assim, o regime foi bem tolerado na maior parte dos casos e não gerou resistência adquirida preocupante. Como implicação para a prática, o estudo indica o potencial de regimes à base de fluoroquinolonas para profilaxia de contatos com tuberculose resistente, mas recomenda cautela em relação à adesão e aos possíveis efeitos adversos leves.
Entre os pontos fortes, destacam-se o desenho duplo-cego, placebo-controlado, a alta taxa de seguimento (mais de 97% dos participantes) e a criteriosa exclusão de casos de tuberculose prevalente antes da randomização. As limitações incluem a incidência de tuberculose menor que a esperada, o que reduziu o poder estatístico, e o fato de os resultados se aplicarem a uma população onde a coinfecção por HIV é baixa. Pesquisas futuras poderão envolver novas estratégias de profilaxia para contextos em que haja maior prevalência de resistência às fluoroquinolonas, bem como avaliar o impacto de regimes mais curtos ou alternativas como delamanid.
Referência (Artigo Original):
Fox GJ, Nhung NV, Binh NC, et al. Levofloxacin for the Prevention of Multidrug-Resistant Tuberculosis in Vietnam. N Engl J Med. 2024;391:2304-2314. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa2314325
Editorial Relacionado:
Dorman SE. Levofloxacin Preventive Therapy for Persons Exposed to MDR Tuberculosis. N Engl J Med. 2024;391:2376-2378. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMe2413531
Estudo randomizado: Uma dose única de ceftriaxona reduz a pneumonia associada à ventilação mecânica precoce em pacientes com lesão cerebral aguda
17 Dez, 2024 | 09:52hBackground: Pacientes com lesão cerebral aguda apresentam alto risco de desenvolver pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV), especialmente a PAV precoce. Embora a profilaxia antibiótica de curta duração seja discutida, faltam evidências robustas sobre seu real benefício. Este estudo avalia o impacto de uma única dose precoce de ceftriaxona na incidência de PAV precoce em pacientes com lesão cerebral aguda.
Objetivo: Determinar se a administração única e precoce de ceftriaxona reduz a incidência de PAV precoce (entre o 2º e o 7º dia de ventilação mecânica) em pacientes adultos com lesão cerebral aguda comatosos (Escala de Coma de Glasgow ≤12) que necessitam de ventilação mecânica por pelo menos 48 horas.
Métodos: Este foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e com avaliadores mascarados, conduzido em nove unidades de terapia intensiva (UTI) de oito hospitais universitários na França. Pacientes adultos comatosos após trauma craniano, acidente vascular encefálico (AVE) ou hemorragia subaracnóidea foram randomizados (1:1) para receber ceftriaxona 2 g intravenosa ou placebo, uma única vez, dentro das primeiras 12 horas após a intubação orotraqueal. Os avaliadores de desfechos estavam mascarados quanto à alocação. A variável primária foi a incidência de PAV precoce confirmada por critérios clínicos, radiológicos e microbiológicos. O desfecho foi analisado em uma população de intenção de tratar modificada, excluindo pacientes que não deram consentimento ou que não receberam a intervenção alocada devido a critérios de não elegibilidade identificados após a randomização.
Resultados: Foram incluídos 319 pacientes na análise final (162 no grupo ceftriaxona e 157 no grupo placebo). A incidência de PAV precoce foi significativamente menor no grupo ceftriaxona (14%) do que no grupo placebo (32%) (HR 0,60 [IC95% 0,38–0,95]; p=0,030). Além disso, o grupo ceftriaxona apresentou redução na incidência global de PAV, menor exposição à ventilação mecânica e menor uso de antibióticos, redução na permanência na UTI e no hospital, bem como menor mortalidade aos 28 dias (15% vs 25%). A ceftriaxona não esteve associada ao aumento de microrganismos resistentes ou a eventos adversos significativos atribuíveis ao antibiótico.
Conclusões: Uma única dose precoce de ceftriaxona reduziu a incidência de PAV precoce em pacientes com lesão cerebral aguda, sem impacto negativo na resistência bacteriana ou eventos adversos relacionados. Esses achados sugerem a inclusão desta medida em protocolos de prevenção de PAV nessa população.
Implicações para a Prática: A profilaxia antibiótica com dose única de ceftriaxona pode integrar os bundles de prevenção da PAV em pacientes com lesão cerebral, reduzindo eventos respiratórios adversos e potencialmente melhorando os resultados clínicos. Apesar do benefício demonstrado, é aconselhável manter cautela na adoção generalizada desta estratégia, considerando o impacto global do uso de antibióticos e a necessidade de monitorar a resistência bacteriana.
Forças e Limitações do Estudo: Pontos fortes incluem o desenho multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, além da avaliação mascarada dos desfechos. A ausência de desfechos microbiológicos mais detalhados sobre a microbiota intestinal e a falta de avaliação do impacto a longo prazo na resistência antimicrobiana são limitações. Embora este estudo sugira benefícios clínicos importantes, novos trabalhos são necessários para confirmar a segurança microbiológica a longo prazo e avaliar o efeito sobre desfechos neurológicos.
Futuras Pesquisas: Estudos adicionais devem focar no impacto da profilaxia antibiótica sobre a microbiota, a resistência bacteriana a longo prazo e os desfechos neurológicos funcionais, além de avaliar a aplicabilidade desta estratégia em outros grupos de pacientes criticamente enfermos.
Estudo Randomizado: Estratégia Liberal versus Restritiva de Transfusão em Hemorragia Subaracnoide
16 Dez, 2024 | 08:24hBackground: A hemorragia subaracnoide (HSA) aneurismática é uma condição neurológica grave, frequentemente associada a alta mortalidade, déficit neurológico e impacto na qualidade de vida. A anemia é comum nesses pacientes e pode piorar a oxigenação cerebral, contribuindo para desfechos desfavoráveis. Entretanto, não estava claro se uma estratégia transfusional mais liberal, em comparação a uma mais restritiva, poderia melhorar os resultados funcionais a longo prazo.
Objetivo: Avaliar se uma estratégia liberal de transfusão de concentrados de hemácias (limite de hemoglobina ≤10 g/dL) melhora o desfecho neurológico funcional em 12 meses, em comparação a uma estratégia restritiva (limite de hemoglobina ≤8 g/dL), em pacientes com HSA aneurismática e anemia.
Métodos: Trata-se de um ensaio clínico randomizado, aberto e pragmático, conduzido em 23 centros especializados. Pacientes adultos críticos com primeira HSA aneurismática, internados até 10 dias após a admissão, foram designados aleatoriamente para uma estratégia transfusional liberal ou restritiva. O desfecho primário foi a ocorrência de resultado neurológico desfavorável aos 12 meses, definido como escore ≥4 na escala modificada de Rankin (0-6, escores mais altos indicam maior incapacidade). Desfechos secundários incluíram medidas funcionais (FIM), qualidade de vida (EQ-5D-5L) e VAS, bem como complicações neurológicas, incluindo vasoespasmo e isquemia cerebral tardia. A avaliação de resultados foi mascarada quanto à alocação do paciente.
Resultados: Participaram 742 pacientes. Aos 12 meses, desfecho neurológico desfavorável ocorreu em 33,5% do grupo liberal e 37,7% do grupo restritivo (RR: 0,88; IC95%: 0,72–1,09; p=0,22). Não houve diferenças clinicamente significativas na pontuação do FIM, no EQ-5D-5L ou na VAS entre os grupos. A mortalidade em 12 meses foi semelhante em ambos os grupos (cerca de 27%). O vasoespasmo radiográfico ocorreu menos frequentemente no grupo liberal, porém sem tradução clara em melhoria funcional. A incidência de efeitos adversos relacionados à transfusão foi semelhante entre as estratégias.
Conclusões: Em pacientes com HSA aneurismática e anemia, a adoção de uma estratégia transfusional liberal em comparação à restritiva não resultou em redução significativa do risco de desfecho neurológico desfavorável em 12 meses.
Implicações para a Prática: Os achados indicam que manter limiares mais elevados de hemoglobina não traz benefício funcional substancial a longo prazo em HSA. Uma abordagem transfusional mais conservadora, conforme o limiar mais baixo (≤8 g/dL), pode ser considerada na ausência de outras indicações, reduzindo exposição a hemocomponentes sem evidência clara de prejuízo.
Forças e Limitações do Estudo: Pontos fortes incluem desenho randomizado multicêntrico, avaliação centralizada e mascarada dos desfechos e acompanhamento de 12 meses. Como limitação, não se pode excluir a possibilidade de efeitos benéficos mais sutis não detectados, bem como o fato de as equipes assistenciais conhecerem as estratégias. Além disso, o limiar liberal empregado e as ferramentas de avaliação do desfecho podem não capturar plenamente potenciais melhorias funcionais de menor magnitude.
Pesquisas Futuras: Investigações futuras podem avaliar estratégias transfusionais personalizadas, explorar limiares intermediários e utilizar instrumentos mais sensíveis ao desempenho funcional e à qualidade de vida em longo prazo, bem como incorporar biomarcadores de isquemia cerebral mais precocemente.
Ensaio Randomizado de Não-Inferioridade: Omissão da Cirurgia Axilar Mantém Mesma Sobrevida Livre de Doença Invasiva em 5 Anos no Câncer de Mama Estágio Inicial
13 Dez, 2024 | 12:13hContexto: A necessidade de estadiamento axilar cirúrgico (biópsia de linfonodo sentinela) no tratamento conservador da mama em pacientes com câncer de mama invasivo inicial e linfonodos clinicamente negativos (cN0) tem sido questionada. Com a crescente ênfase nas características biológicas do tumor, o papel prognóstico do status linfonodal diminuiu, e intervenções mais conservadoras podem ser consideradas, desde que não comprometam a sobrevida.
Objetivo: Avaliar se a omissão da cirurgia axilar (sem biópsia de linfonodo sentinela) é não-inferior em termos de sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos, em comparação à realização da biópsia de linfonodo sentinela, em pacientes com câncer de mama T1 ou T2 (≤5 cm) clinicamente linfonodo-negativo submetidas a cirurgia conservadora.
Métodos: Este ensaio clínico prospectivo, randomizado e de não-inferioridade incluiu 5502 pacientes com câncer de mama invasivo cN0, T1 ou T2, candidatas à cirurgia conservadora da mama. As pacientes foram randomizadas (1:4) para omissão da cirurgia axilar (sem biópsia de linfonodo sentinela) versus biópsia de linfonodo sentinela. A análise per protocolo incluiu 4858 pacientes. Todas receberam radioterapia adjuvante do tipo padrão, sem alvo específico na axila. A sobrevida livre de doença invasiva, definida como tempo até recidiva invasiva local, axilar ou à distância, novo câncer invasivo contralateral, segundo tumor invasivo primário não mamário ou morte por qualquer causa, foi o desfecho primário.
Resultados: Após seguimento mediano de 73,6 meses, a taxa de sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos foi 91,9% (IC95%: 89,9–93,5) no grupo sem cirurgia axilar e 91,7% (IC95%: 90,8–92,6) no grupo submetido à biópsia de linfonodo sentinela (HR=0,91; IC95%: 0,73–1,14), confirmando a não-inferioridade. Houve ligeiro aumento da recidiva axilar no grupo sem cirurgia (1,0% vs. 0,3%), mas sem impacto negativo na sobrevida. A incidência de linfedema, restrição de mobilidade e dor no braço ou ombro foi menor no grupo sem cirurgia axilar.
Conclusões: Em pacientes selecionadas com câncer de mama cN0, T1 ou T2, a omissão da cirurgia axilar foi não-inferior à biópsia de linfonodo sentinela em termos de sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos, sem comprometer a eficácia oncológica e reduzindo complicações relacionadas à cirurgia axilar.
Implicações para a Prática: A omissão da biópsia de linfonodo sentinela pode ser considerada em pacientes com perfis de baixo risco, especialmente mulheres mais velhas com tumores luminais pequenos, potencialmente reduzindo complicações e melhorando a qualidade de vida sem comprometer o controle da doença. No entanto, a ausência de informação linfonodal pode impactar a tomada de decisão quanto à radioterapia e ao tratamento sistêmico, exigindo ponderação individualizada.
Forças e Limitações do Estudo: Forças incluem grande amostra, desenho prospectivo, randomizado e acompanhamento mediano de 6 anos. As limitações incluem a baixa proporção de tumores maiores (T2) e de subtipos biológicos mais agressivos, além da possibilidade de impacto nas decisões terapêuticas adjuvantes devido à falta de informações do status linfonodal.
Pesquisas Futuras: Estudos adicionais devem investigar a aplicabilidade desta omissão em subgrupos mais amplos, incluindo pacientes mais jovens, tumores maiores ou subtipos biológicos mais agressivos, além de avaliar estratégias adjuvantes que compensariam a ausência do estadiamento axilar cirúrgico.