Genética
Ensaio Clínico de Fase 2: Terapia Baseada em CRISPR Reduz Crises de Angioedema Hereditário
28 Dez, 2024 | 14:22hO estudo “Terapia Baseada em CRISPR para Angioedema Hereditário” investigou o uso de uma nova estratégia de edição gênica, denominada NTLA-2002, em pacientes com angioedema hereditário. O angioedema hereditário é uma condição genética rara, caracterizada por episódios de inchaço graves e imprevisíveis, muitas vezes com risco de obstrução de vias aéreas. Pesquisas anteriores já apontavam para o potencial de direcionar a via da calicreína plasmática como forma de prevenir esses ataques, mas as terapias disponíveis, embora efetivas, geralmente exigem uso contínuo.
O objetivo central deste ensaio clínico de fase 1–2 foi avaliar se a administração de dose única de NTLA-2002 – uma abordagem baseada em CRISPR-Cas9 para inativar o gene KLKB1 (responsável pela produção de calicreína plasmática) – poderia reduzir a frequência de ataques de angioedema, assim como verificar a segurança e a durabilidade do efeito ao longo do tempo. Na fase 2, descrita neste artigo, 27 adultos com angioedema hereditário foram randomizados para receber dose única de 25 mg ou 50 mg de NTLA-2002, ou placebo, em um desenho 2:2:1. A maior parte dos participantes tinha histórico frequente de ataques, e não estavam utilizando profilaxia de longo prazo durante o período principal de observação (16 semanas).
Os métodos envolveram o monitoramento dos ataques por meio de um diário eletrônico e medições seriadas de parâmetros laboratoriais. A principal análise avaliou o número médio mensal de ataques do início até a semana 16, comparando os grupos de dose baixa (25 mg) e alta (50 mg) de NTLA-2002 com o placebo. Também foram observadas variáveis de segurança, farmacodinâmica (mudança nos níveis de calicreína plasmática) e qualidade de vida.
Os resultados indicaram que, dos 21 pacientes que receberam NTLA-2002 (10 com 25 mg e 11 com 50 mg), ocorreu redução substancial na frequência de ataques em comparação ao placebo (redução média de 75% e 77%, respectivamente). Aproximadamente 40% dos participantes no grupo de 25 mg e 73% no grupo de 50 mg ficaram completamente livres de ataques nas 16 semanas iniciais, enquanto ninguém no grupo placebo obteve esse resultado. Em termos de segurança, os efeitos adversos mais comuns foram leves a moderados (cefaleia, fadiga, nasofaringite), e não houve eventos adversos graves relacionados ao produto ativo. Um destaque adicional foi a redução robusta e sustentada nos níveis de calicreína plasmática, sugerindo que uma única dose de NTLA-2002 pode ter efeito duradouro.
As conclusões apontam para o potencial de uma “cura funcional” do angioedema hereditário, pois vários participantes seguiram sem retomar profilaxia após o término do período principal. Entretanto, mantém-se a necessidade de cautela e observação de longo prazo, sobretudo considerando-se que novas terapias gênicas podem apresentar custo elevado e efeitos ainda não totalmente conhecidos em populações maiores.
As implicações para a prática clínica são promissoras, pois o NTLA-2002 pode oferecer maior comodidade ao eliminar a necessidade de tratamentos contínuos. Contudo, ainda é essencial ponderar os riscos e benefícios de uma intervenção gênica irreversível, além de custos e disponibilidade. Entre os pontos fortes do estudo, destacam-se o desenho controlado e a persistência do efeito terapêutico após dose única. Já as limitações incluem um número pequeno de participantes, curto período de observação controlada (16 semanas) e ausência de avaliação em ampla diversidade populacional.
Pesquisas futuras devem centrar-se em um estudo de fase 3, de maior escala e maior duração, a fim de confirmar eficácia, segurança e impacto de longo prazo na qualidade de vida. Além disso, estudos adicionais poderão esclarecer se doses ajustadas ou abordagens combinadas podem beneficiar pacientes que apresentem resposta parcial à terapia, bem como investigar potenciais marcadores que possam indicar melhor resposta individualizada.
Referência:
Cohn DM, Gurugama P, Magerl M, Katelaris CH, Launay D, Bouillet L, Petersen RS, et al. “CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema.” New England Journal of Medicine. Publicado em 24 de outubro de 2024. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa2405734
- Editorial:
Musunuru K. “A Milestone for Gene-Editing Therapies.” New England Journal of Medicine. Publicado em 24 de outubro de 2024. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMe2412176
Prevalência estimada e manifestações clínicas das variantes de UBA1 associada com síndrome VEXAS em uma população clínica
31 Jan, 2023 | 12:19hEstimated Prevalence and Clinical Manifestations of UBA1 Variants Associated With VEXAS Syndrome in a Clinical Population – JAMA (gratuito por tempo limitado)
Comentários:
Study provides an estimate of people in the United States with VEXAS syndrome – News Medical
Prevalence of VEXAS Syndrome Identified in U.S. Health System – HealthDay
Revisão | Valor adicional de escores de risco poligênico na prevenção primária de doença cardíaca coronariana.
29 Ago, 2022 | 17:53hIncremental Value of Polygenic Risk Scores in Primary Prevention of Coronary Heart Disease: A Review – JAMA Internal Medicine (gratuito por tempo limitado)
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12 Ago, 2022 | 17:46hComentário: Substantial lifetime risk for axSpA among relatives of patients with ankylosing spondylitis – medwire News
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The frequency of first-degree relatives from HLA B27+ patients with #ankylosingspondylitis to also have was 27.1% in a 35-year follow-up study from 🇨🇭 Mothers with AS were more likely than fathers to pass on the risk to their children. https://t.co/iRGux3lXvm pic.twitter.com/KBzyRZnjQN
— ARD & RMD Open (@ARD_BMJ) July 24, 2022
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Editorial: Pharmacogenomic Testing for Next-Step Antidepressant Selection: Still a Work in Progress – JAMA (gratuito por tempo limitado)
Comentário: Does Pharmacogenomic Testing Improve Outcomes in Major Depressive Disorder? — The evidence is unclear – MedPage Today (necessário cadastro gratuito)
Comentário no Twitter
In this randomized clinical trial, pharmacogenomic testing for drug-gene interactions in major depressive disorder reduced prescription of medications with predicted drug-gene interactions but had small and nonpersistent effects on symptom remission. https://t.co/Z2OIK3h1Bo pic.twitter.com/8eKSipfBFN
— JAMA (@JAMA_current) July 12, 2022
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