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Genética

Ensaio Clínico de Fase 2: Terapia Baseada em CRISPR Reduz Crises de Angioedema Hereditário

28 Dez, 2024 | 14:22h

O estudo “Terapia Baseada em CRISPR para Angioedema Hereditário” investigou o uso de uma nova estratégia de edição gênica, denominada NTLA-2002, em pacientes com angioedema hereditário. O angioedema hereditário é uma condição genética rara, caracterizada por episódios de inchaço graves e imprevisíveis, muitas vezes com risco de obstrução de vias aéreas. Pesquisas anteriores já apontavam para o potencial de direcionar a via da calicreína plasmática como forma de prevenir esses ataques, mas as terapias disponíveis, embora efetivas, geralmente exigem uso contínuo.

O objetivo central deste ensaio clínico de fase 1–2 foi avaliar se a administração de dose única de NTLA-2002 – uma abordagem baseada em CRISPR-Cas9 para inativar o gene KLKB1 (responsável pela produção de calicreína plasmática) – poderia reduzir a frequência de ataques de angioedema, assim como verificar a segurança e a durabilidade do efeito ao longo do tempo. Na fase 2, descrita neste artigo, 27 adultos com angioedema hereditário foram randomizados para receber dose única de 25 mg ou 50 mg de NTLA-2002, ou placebo, em um desenho 2:2:1. A maior parte dos participantes tinha histórico frequente de ataques, e não estavam utilizando profilaxia de longo prazo durante o período principal de observação (16 semanas).

Os métodos envolveram o monitoramento dos ataques por meio de um diário eletrônico e medições seriadas de parâmetros laboratoriais. A principal análise avaliou o número médio mensal de ataques do início até a semana 16, comparando os grupos de dose baixa (25 mg) e alta (50 mg) de NTLA-2002 com o placebo. Também foram observadas variáveis de segurança, farmacodinâmica (mudança nos níveis de calicreína plasmática) e qualidade de vida.

Os resultados indicaram que, dos 21 pacientes que receberam NTLA-2002 (10 com 25 mg e 11 com 50 mg), ocorreu redução substancial na frequência de ataques em comparação ao placebo (redução média de 75% e 77%, respectivamente). Aproximadamente 40% dos participantes no grupo de 25 mg e 73% no grupo de 50 mg ficaram completamente livres de ataques nas 16 semanas iniciais, enquanto ninguém no grupo placebo obteve esse resultado. Em termos de segurança, os efeitos adversos mais comuns foram leves a moderados (cefaleia, fadiga, nasofaringite), e não houve eventos adversos graves relacionados ao produto ativo. Um destaque adicional foi a redução robusta e sustentada nos níveis de calicreína plasmática, sugerindo que uma única dose de NTLA-2002 pode ter efeito duradouro.

As conclusões apontam para o potencial de uma “cura funcional” do angioedema hereditário, pois vários participantes seguiram sem retomar profilaxia após o término do período principal. Entretanto, mantém-se a necessidade de cautela e observação de longo prazo, sobretudo considerando-se que novas terapias gênicas podem apresentar custo elevado e efeitos ainda não totalmente conhecidos em populações maiores.

As implicações para a prática clínica são promissoras, pois o NTLA-2002 pode oferecer maior comodidade ao eliminar a necessidade de tratamentos contínuos. Contudo, ainda é essencial ponderar os riscos e benefícios de uma intervenção gênica irreversível, além de custos e disponibilidade. Entre os pontos fortes do estudo, destacam-se o desenho controlado e a persistência do efeito terapêutico após dose única. Já as limitações incluem um número pequeno de participantes, curto período de observação controlada (16 semanas) e ausência de avaliação em ampla diversidade populacional.

Pesquisas futuras devem centrar-se em um estudo de fase 3, de maior escala e maior duração, a fim de confirmar eficácia, segurança e impacto de longo prazo na qualidade de vida. Além disso, estudos adicionais poderão esclarecer se doses ajustadas ou abordagens combinadas podem beneficiar pacientes que apresentem resposta parcial à terapia, bem como investigar potenciais marcadores que possam indicar melhor resposta individualizada.

Referência:
Cohn DM, Gurugama P, Magerl M, Katelaris CH, Launay D, Bouillet L, Petersen RS, et al. “CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema.” New England Journal of Medicine. Publicado em 24 de outubro de 2024. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa2405734

  • Editorial:
    Musunuru K. “A Milestone for Gene-Editing Therapies.” New England Journal of Medicine. Publicado em 24 de outubro de 2024. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMe2412176

 


Prevalência estimada e manifestações clínicas das variantes de UBA1 associada com síndrome VEXAS em uma população clínica

31 Jan, 2023 | 12:19h

Estimated Prevalence and Clinical Manifestations of UBA1 Variants Associated With VEXAS Syndrome in a Clinical Population – JAMA (gratuito por tempo limitado)

Comentários:

Study provides an estimate of people in the United States with VEXAS syndrome – News Medical

VEXAS Syndrome More Prevalent Than Previous Estimates, Certain Types Of Rheumatologic Conditions – HCP Live

Prevalence of VEXAS Syndrome Identified in U.S. Health System – HealthDay

Recently identified inflammatory disease VEXAS syndrome may be more common than thought, study suggests – CNN

 


Revisão | Valor adicional de escores de risco poligênico na prevenção primária de doença cardíaca coronariana.

29 Ago, 2022 | 17:53h

Incremental Value of Polygenic Risk Scores in Primary Prevention of Coronary Heart Disease: A Review – JAMA Internal Medicine (gratuito por tempo limitado)

Conteúdos relacionados:

Cohort Study | Predictive utility of a validated polygenic risk score for long-term risk of coronary heart disease in young and middle-aged adults.

Cohort Study | Polygenic risk, midlife life’s simple 7, and lifetime risk of stroke.

AHA Scientific Statement | Polygenic risk scores for cardiovascular disease.

Cohort Study: A polygenic risk score may improve risk stratification of coronary artery disease.

Responsible use of polygenic risk scores in the clinic: potential benefits, risks and gaps.

Studies: Little Benefit from Polygenic Risk Score vs. Clinical Risk Score for Predicting Cardiovascular Risk

 


Estudo de coorte | Recorrência de espondiloartrite axial entre parentes de 1º grau em um estudo prospectivo familiar com 35 anos de seguimento.

12 Ago, 2022 | 17:46h

Recurrence of axial spondyloarthritis among first-degree relatives in a prospective 35-year-follow-up family study – RMD Open

Comentário: Substantial lifetime risk for axSpA among relatives of patients with ankylosing spondylitis – medwire News

 

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Revisão sistemática | Câncer endometrial e mutações BRCA.

9 Ago, 2022 | 16:42h

Endometrial Cancer and BRCA Mutations: A Systematic Review – Journal of Clinical Medicine

 


Diretrizes sobre testes de rastreamento genético para síndromes de tumores urológicos.

18 Jul, 2022 | 13:27h

Guidelines on Germline Testing for Urologic Tumor Syndromes – European Urology Focus

 


Estudo randomizado | Teste farmacogenômico para interações medicamento-genes fornece pouco benefício à remissão de sintomas no transtorno depressivo maior.

18 Jul, 2022 | 13:04h

Effect of Pharmacogenomic Testing for Drug-Gene Interactions on Medication Selection and Remission of Symptoms in Major Depressive Disorder: The PRIME Care Randomized Clinical Trial – JAMA (gratuito por tempo limitado)

Editorial: Pharmacogenomic Testing for Next-Step Antidepressant Selection: Still a Work in Progress – JAMA (gratuito por tempo limitado)

Comentário: Does Pharmacogenomic Testing Improve Outcomes in Major Depressive Disorder? — The evidence is unclear – MedPage Today (necessário cadastro gratuito)

 

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Estudo de coorte | Modelos preditivos para desenvolvimento de doença celíaca em crianças de famílias de alto risco.

18 Jul, 2022 | 12:42h

Prediction Models for Celiac Disease Development in Children From High-Risk Families: Data From the PreventCD Cohort – Gastroenterology

 


Teste genético no tratamento do câncer de próstata: considerações para informar a atenção primária.

14 Jul, 2022 | 11:42h

Genetic testing in prostate cancer management: Considerations informing primary care – CA: A Cancer Journal for Clinicians

 


Desenvolvimentos modernos na farmacogenômica germinativa para a prescrição em oncologia.

14 Jul, 2022 | 11:39h

Modern developments in germline pharmacogenomics for oncology prescribing – CA: A Cancer Journal for Clinicians

 


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